Large-scale genomic analyses link reproductive aging to hypothalamic signaling, breast cancer susceptibility and BRCA1-mediated DNA repair

TY - JOUR

T1 - Large-scale genomic analyses link reproductive aging to hypothalamic signaling, breast cancer susceptibility and BRCA1-mediated DNA repair

AU - Day, Felix R

AU - Ruth, Katherine S

AU - Thompson, Deborah J

AU - Lunetta, Kathryn L

AU - Pervjakova, Natalia

AU - Chasman, Daniel I

AU - Stolk, Lisette

AU - Finucane, Hilary K

AU - Sulem, Patrick

AU - Bulik-Sullivan, Brendan

AU - Esko, Tõnu

AU - Johnson, Andrew D

AU - Elks, Cathy E

AU - Franceschini, Nora

AU - He, Chunyan

AU - Altmaier, Elisabeth

AU - Brody, Jennifer A

AU - Franke, Lude L

AU - Huffman, Jennifer E

AU - Keller, Margaux F

AU - McArdle, Patrick F

AU - Nutile, Teresa

AU - Porcu, Eleonora

AU - Robino, Antonietta

AU - Rose, Lynda M

AU - Schick, Ursula M

AU - Smith, Jennifer A

AU - Teumer, Alexander

AU - Traglia, Michela

AU - Vuckovic, Dragana

AU - Yao, Jie

AU - Zhao, Wei

AU - Albrecht, Eva

AU - Amin, Najaf

AU - Corre, Tanguy

AU - Hottenga, Jouke-Jan

AU - Mangino, Massimo

AU - Smith, Albert V

AU - Tanaka, Toshiko

AU - Abecasis, Gonçalo R

AU - Andrulis, Irene L

AU - Anton-Culver, Hoda

AU - Antoniou, Antonis C

AU - Arndt, Volker

AU - Arnold, Alice M

AU - Barbieri, Caterina

AU - Beckmann, Matthias W

AU - Beeghly-Fadiel, Alicia

AU - Benitez, Javier

AU - Bernstein, Leslie

AU - Bielinski, Suzette J

AU - Blomqvist, Carl

AU - Boerwinkle, Eric

AU - Bogdanova, Natalia V

AU - Bojesen, Stig E

AU - Bolla, Manjeet K

AU - Borresen-Dale, Anne-Lise

AU - Boutin, Thibaud S

AU - Brauch, Hiltrud

AU - Brenner, Hermann

AU - Brüning, Thomas

AU - Burwinkel, Barbara

AU - Campbell, Archie

AU - Campbell, Harry

AU - Chanock, Stephen J

AU - Chapman, J Ross

AU - Chen, Yii-Der Ida

AU - Chenevix-Trench, Georgia

AU - Couch, Fergus J

AU - Coviello, Andrea D

AU - Cox, Angela

AU - Czene, Kamila

AU - Darabi, Hatef

AU - De Vivo, Immaculata

AU - Demerath, Ellen W

AU - Dennis, Joe

AU - Devilee, Peter

AU - Dörk, Thilo

AU - Dos-Santos-Silva, Isabel

AU - Dunning, Alison M

AU - Eicher, John D

AU - Fasching, Peter A

AU - Faul, Jessica D

AU - Figueroa, Jonine

AU - Flesch-Janys, Dieter

AU - Gandin, Ilaria

AU - Garcia, Melissa E

AU - García-Closas, Montserrat

AU - Giles, Graham G

AU - Girotto, Giorgia G

AU - Goldberg, Mark S

AU - González-Neira, Anna

AU - Goodarzi, Mark O

AU - Grove, Megan L

AU - Gudbjartsson, Daniel F

AU - Guénel, Pascal

AU - Guo, Xiuqing

AU - Haiman, Christopher A

AU - Hall, Per

AU - Hamann, Ute

AU - Henderson, Brian E

AU - Hocking, Lynne J

AU - Hofman, Albert

AU - Homuth, Georg

AU - Hooning, Maartje J

AU - Hopper, John L

AU - Hu, Frank B

AU - Huang, Jinyan

AU - Humphreys, Keith

AU - Hunter, David J

AU - Jakubowska, Anna

AU - Jones, Samuel E

AU - Kabisch, Maria

AU - Karasik, David

AU - Knight, Julia A

AU - Kolcic, Ivana

AU - Kooperberg, Charles

AU - Kosma, Veli-Matti

AU - Kriebel, Jennifer

AU - Kristensen, Vessela

AU - Lambrechts, Diether

AU - Langenberg, Claudia

AU - Li, Jingmei

AU - Li, Xin

AU - Lindström, Sara

AU - Liu, Yongmei

AU - Luan, Jian'an

AU - Lubinski, Jan

AU - Mägi, Reedik

AU - Mannermaa, Arto

AU - Manz, Judith

AU - Margolin, Sara

AU - Marten, Jonathan

AU - Martin, Nicholas G

AU - Masciullo, Corrado

AU - Meindl, Alfons

AU - Michailidou, Kyriaki

AU - Mihailov, Evelin

AU - Milani, Lili

AU - Milne, Roger L

AU - Müller-Nurasyid, Martina

AU - Nalls, Michael

AU - Neale, Benjamin M

AU - Nevanlinna, Heli

AU - Neven, Patrick

AU - Newman, Anne B

AU - Nordestgaard, Børge G

AU - Olson, Janet E

AU - Padmanabhan, Sandosh

AU - Peterlongo, Paolo

AU - Peters, Ulrike

AU - Petersmann, Astrid

AU - Peto, Julian

AU - Pharoah, Paul D P

AU - Pirastu, Nicola N

AU - Pirie, Ailith

AU - Pistis, Giorgio

AU - Polasek, Ozren

AU - Porteous, David

AU - Psaty, Bruce M

AU - Pylkäs, Katri

AU - Radice, Paolo

AU - Raffel, Leslie J

AU - Rivadeneira, Fernando

AU - Rudan, Igor

AU - Rudolph, Anja

AU - Ruggiero, Daniela

AU - Sala, Cinzia F

AU - Sanna, Serena

AU - Sawyer, Elinor J

AU - Schlessinger, David

AU - Schmidt, Marjanka K

AU - Schmidt, Frank

AU - Schmutzler, Rita K

AU - Schoemaker, Minouk J

AU - Scott, Robert A

AU - Seynaeve, Caroline M

AU - Simard, Jacques

AU - Sorice, Rossella

AU - Southey, Melissa C

AU - Stöckl, Doris

AU - Strauch, Konstantin

AU - Swerdlow, Anthony

AU - Taylor, Kent D

AU - Thorsteinsdottir, Unnur

AU - Toland, Amanda E

AU - Tomlinson, Ian

AU - Truong, Thérèse

AU - Tryggvadottir, Laufey

AU - Turner, Stephen T

AU - Vozzi, Diego

AU - Wang, Qin

AU - Wellons, Melissa

AU - Willemsen, Gonneke

AU - Wilson, James F

AU - Winqvist, Robert

AU - Wolffenbuttel, Bruce B H R

AU - Wright, Alan F

AU - Yannoukakos, Drakoulis

AU - Zemunik, Tatijana

AU - Zheng, Wei

AU - Zygmunt, Marek

AU - Bergmann, Sven

AU - Boomsma, Dorret I

AU - Buring, Julie E

AU - Ferrucci, Luigi

AU - Montgomery, Grant W

AU - Gudnason, Vilmundur

AU - Spector, Tim D

AU - van Duijn, Cornelia M

AU - Alizadeh, Behrooz Z

AU - Ciullo, Marina

AU - Crisponi, Laura

AU - Easton, Douglas F

AU - Gasparini, Paolo P

AU - Gieger, Christian

AU - Harris, Tamara B

AU - Hayward, Caroline

AU - Kardia, Sharon L R

AU - Kraft, Peter

AU - McKnight, Barbara

AU - Metspalu, Andres

AU - Morrison, Alanna C

AU - Reiner, Alex P

AU - Ridker, Paul M

AU - Rotter, Jerome I

AU - Toniolo, Daniela

AU - Uitterlinden, André G

AU - Ulivi, Sheila

AU - Völzke, Henry

AU - Wareham, Nicholas J

AU - Weir, David R

AU - Yerges-Armstrong, Laura M

AU - Consortium, PRACTICAL

AU - Investigators, kConFab

AU - Investigators, AOCS

AU - Scotland, Generation

AU - Consortium, EPIC-InterAct

AU - Study, LifeLines Cohort

AU - Price, Alkes L

AU - Stefansson, Kari

AU - Visser, Jenny A

AU - Ong, Ken K

AU - Chang-Claude, Jenny

AU - Murabito, Joanne M

AU - Perry, John R B

AU - Murray, Anna

PY - 2015/11

Y1 - 2015/11

N2 - Menopause timing has a substantial impact on infertility and risk of disease, including breast cancer, but the underlying mechanisms are poorly understood. We report a dual strategy in ~70,000 women to identify common and low-frequency protein-coding variation associated with age at natural menopause (ANM). We identified 44 regions with common variants, including two regions harboring additional rare missense alleles of large effect. We found enrichment of signals in or near genes involved in delayed puberty, highlighting the first molecular links between the onset and end of reproductive lifespan. Pathway analyses identified major association with DNA damage response (DDR) genes, including the first common coding variant in BRCA1 associated with any complex trait. Mendelian randomization analyses supported a causal effect of later ANM on breast cancer risk (~6% increase in risk per year; P = 3 × 10−14), likely mediated by prolonged sex hormone exposure rather than DDR mechanisms.

AB - Menopause timing has a substantial impact on infertility and risk of disease, including breast cancer, but the underlying mechanisms are poorly understood. We report a dual strategy in ~70,000 women to identify common and low-frequency protein-coding variation associated with age at natural menopause (ANM). We identified 44 regions with common variants, including two regions harboring additional rare missense alleles of large effect. We found enrichment of signals in or near genes involved in delayed puberty, highlighting the first molecular links between the onset and end of reproductive lifespan. Pathway analyses identified major association with DNA damage response (DDR) genes, including the first common coding variant in BRCA1 associated with any complex trait. Mendelian randomization analyses supported a causal effect of later ANM on breast cancer risk (~6% increase in risk per year; P = 3 × 10−14), likely mediated by prolonged sex hormone exposure rather than DDR mechanisms.

U2 - 10.1038/ng.3412

DO - 10.1038/ng.3412

M3 - Article

SN - 1061-4036

VL - 47

SP - 1294—1303

JO - Nature Genetics

JF - Nature Genetics

IS - 11

ER -